[医药行业] DS-8201中国申报上市，罗氏、荣昌ADC迎劲敌！赫赛莱降价已超50%，科伦、乐普HER...

竞争对手似乎早就预感到了“危机”。半月前，罗氏先后在辽宁省、青海省对其HER2-ADC药物Kadcyla（赫赛莱，曲妥珠单抗），采取了主动降价措施。在青海省发布的药品价格调整通知中，Kadcyla的两个剂型降幅都是52.3%。其中，160mg/瓶剂型由27632.04元降至13184.05元，100mg/瓶剂型由19282.00元降至9200.00元。

不过罗氏中国表示，降价原因是希望惠及乳腺癌患者，并非出于市场竞争的考虑。本次赫赛莱的降价也是一次全国范围内的降价策略，只是不同省份公示时间有差异。

不管真正的原因是什么，罗氏迅捷的反应看起来似乎都是明智的。一方面，曲妥珠单抗的对手药物DS-8201是一款经过头对头试验的Best-in-class药物。去年9月，第一三共/阿斯利康公布的全球头对头III期临床试验结果显示，对比曲妥珠单抗，DS-8201将疾病进展或死亡风险显著降低72%。

在这场抗HER2的ADC药物间第一次对决，DS-8201一举成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的新标准。不过，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗仍然是HER2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗的标准方案。

另一方面，DS-8201在全球商业化上获得了阿斯利康的加持。上市两三年间，重磅炸弹的潜力逐渐显现。2021年其全球销售额为4.26亿美元（不包括日本市场），日本市场2021年前三季度销售额达到了301亿日元（约合2.52亿美元），同比增长107.6%。在中国，与连续三年蝉联第一MNC宝座的阿斯利康合作的优势无疑将更加明显。

图片：94934.jpg

01

内卷的ADC要往何处去？

事实上，对于整个HER2 ADC领域，DS-8201都是一个强劲的对手。在E药经理人多次的访谈中，DS-8201都被业内众多专业人士看做具有划时代意义的一款ADC产品，为ADC药物创新拓展了空间。

值得注意的一点是，DS-8201的强势并不来自先发优势。当前HER2 ADC领域已经上市了3款产品，包括罗氏的曲妥珠单抗、荣昌生物的维迪西妥单抗，以及第一三共/阿斯利康的Enhertu。

罗氏的曲妥珠单抗早在2013年就获批上市，经营市场多年。根据2021年各大药企公布的财报业绩，Kadcyla以19.82亿瑞士法郎拿下2021年全部ADC药物销售冠军，牢牢占据市场份额远超DS-8201。不过也有分析指出，随着2022年DS-8201前线适应证陆续获批上市，帕妥珠单抗的增长趋势或许会进一步收到冲击。

有业内人士评论说，FIC和BIC药物的市场格局最终取决于疗效，FIC能拿到多少份额取决于它的疗效距离BIC有多远，而BIC的市场取决于它是否能够“always BIC”。虽然目前来看未来二者输赢尚不可知，但也再次为Best-in-class与First-in-class的竞争提供了一个现实参照。

对于后来者同样有着参考意义。在中国市场，目前还有浙江医药、科伦药业、乐普生物等二十余家企业在研发HER2 ADC。

这样激烈的环境下，究竟是选择利用先发优势，选择差异化的适应证避开过度竞争，还是靠着研发实力和出色的数据占据有利市场地位是每一个玩家都需思考的问题。2021年荣昌生物的维迪西妥单抗在国内获批成为国内首个靶向HER2治疗胃癌和尿路上皮癌的ADC药物。

除了DS-8201，今年首款Trop2 ADC也预计将在中国上市。Trop2 ADC的临床竞争相较Her2 ADC有所缓和，截至2月底国内已有8家Trop-2 ADC获批临床，其中云顶新耀的戈沙妥珠和科伦药业的SKB264，以及君实和多禧生物合作的Trop2 ADC进展较快。

如果不内卷，越来越成熟的ADC技术的新方向会是哪里？有业内技术人士人士第一三共很好地展示了ADC技术发展的新趋势：一方面，高DAR值和旁观者效应使得中等活性和不同作用机制的毒素和载荷（payload）成为可能。创新的大门由此打开，载荷的可选范围大大增加。

比如，单抗与单抗与小分子免疫激动剂偶联（ISAC，TLRs/STING等）成为热门方向。生物学上值得思考的是，将免疫效果通过ADC技术局限于肿瘤微环境是不是正确的方向。

另一方面，载荷、单抗甚至连接子可以协同作用，创造新的生物学。因此，类似于ADC的多肽偶联药物（PDC）虽然增加了药物的组织穿透能力，但也丢失了单抗的免疫效果，需要具体分析其优缺点。

最后，条件激活抗体（probody）和双抗也是ADC药物常见的差异化设计。这些设计进一步增加了药物的复杂程度，目前并没有太多的临床数据报道，处于概念验证阶段。

02

如何落地中国

从某种意义上可以说，DS-8201一款药的出现改变了第一三共。

研发DS-8201让这家心血管、抗感染为传统强势的百年药企找到了向生物制药转型的新方向。2019年获批前，第一三共便已经在东京举办的研发日（R&D Day）上表示，力争成为世界上排名第一的抗体偶联药物公司。

2019年3月，阿斯利康斥资69亿美元从第一三共手中拿下DS-8201全球开发和商业化合作协议，同年FDA加速批准其用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。

此后DS-8201先后于2020年9月和2021年1月在日本和美国获批胃癌新适应症，成为全球首个用于靶向HER2阳性转移性胃癌的ADC药物。

DS-8201惊艳的临床数据让第一三共迅速在抗肿瘤药领域占据一席之地。DS-8201被Fierce Pharma评为最受期待的十大新药之首，美国医药市场调研机构Evaluate Pharma预测2024年的销售额将达到20亿美元。

2020年第一三共制定了最大化以DS-8201为首的三款核心ADC产品为主的研发策略，而中国市场被看做其中重要一环。

“中国是第一三共最为重视的全球市场”第一三共中国区总裁餘舛祐一在此前接受E药经理人专访时就曾表示，未来中国业务的重心将放在肿瘤领域。

实际上根据CDE官网信息，早在2018年11月，第一三共就以药物名称DS-8201a首次在中国申报临床并获得受理，此后又中国递交共计多项临床试验申请。

根据中国药物临床试验登记与信息公示平台的信息，截至目前，DS-8201a在国内仍有八项临床试验正在进行中，涉及适应症包括：

人表皮生长因子受体2(HER2)低表达的不可切除和/或转移性乳腺癌；

接受内分泌治疗转移性疾病后出现疾病进展的人表皮生长因子受体2低表达、激素受体阳性的晚期或转移性乳腺癌；

HER2阳性、转移性和/或不可切除胃或胃食管连接部（GEJ）腺癌；

胃腺癌或食管胃结合部腺癌；

晚期或转移性乳腺癌；

HER2突变晚期非小细胞肺癌；

携带HER2突变的不可切除、局部晚期或转移性非小细胞肺癌；

高危HER2阳性早期乳腺癌。

其中多项临床为头对头试验，并与第一三共全球临床实现了同步。

事实上，根据第一三共在2021年12月研发日上的分享，DS-8201目前在全球范围内积极开展了针对乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌以及结直肠癌等癌种的一系列临床试验：

乳腺癌领域，除了与T-DM1头对头的III期临床试验DESTINY-Breast03之外，2021年6月DS-8201的一项全球III期临床试验DESTINY-Breast09已完成首例给药，向一线HER2阳性转移性乳腺癌标准治疗发起挑战；DESTINY-Breast 05和11二个研究则分别对照HER2阳性早期乳腺癌辅助及新辅助的标准治疗。ASCO大会上第一三共还公布了治疗局部晚期/转移性三阴性乳腺癌和转移性HER2阳性乳腺癌和脑转移患者的最新数据。

在胃癌领域全球头对头III期临床试验DESTINY-Gastric04完成首例给药，凭借二线及以上治疗HER2突变/过表达非小细胞肺癌II期临床试验DESTINY-Lung 01获得美国突破性疗法认定。

2020年1月第一三共中国在开发总部下新设了临床开发策略部门，负责参与全球策略制定。“过去中国临床开发的策略主要只是跟随日本和美国的步调，今后我们可以直接参与其中，和全球一起来做决策。”在采访中第一三共中国开发总部总经理绪方恒晖对E药经理人表示。

正是这一策略的变化也让DS-8201在中国快速推进临床试验，得以与全球同步。

不仅是临床，对于中国区上市后的计划第一三共也早有准备。即便有阿斯利康的强力外援，第一三共仍坚持自己搭建自己的团队。

2020年9月，第一三共中国成立肿瘤事业部王颖怡出任总经理。此前她曾任职于罗氏中国及罗氏全球肿瘤业务部、阿斯利康中国肿瘤业务部、并在BMS担任免疫肿瘤消化业务部负责人时成功推动了O药胃癌新适应症的上市。

在接受采访时她表示，加入第一三共的首要任务即是为DS-8201的上市作准备。