[医药] [医药行业] 对单抗世界的一些想法

一、对单抗药物的基础观点 我本身不是医药专业，几乎是从零学起，好在身边有一群医药圈高管和研发人员，能够快速的取经。可能正是这种原因，导致我一方面并不专业，另一方面角度不同（可能有失偏颇）。以前的经历，让我形成了以下看法。
 （1）对单抗药的态度谨慎丽珠（6次）
 单抗药俨然成为创新药的代名词。一年前和位市场上挺有名气的基金经理聊天，对方非常看好信达生物，认为2-3年后，信达生物PD-1、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、CTLA-4等几个产品的收入规模将达到100多亿收入、和恒瑞医药肿瘤线接近，而当时恒瑞医药的市值还在4000多亿，因此认为届时信达生物的市值达到恒瑞医药的50%以上很轻松。
 对此我完全不认同。我的角度时：大部分单抗药物，（DS8201那种除外）没有技术壁垒。
 2016年投资那家生物创新药企业，创始人在全球知名企业担任过研发副总，主要负责新药发现，回国后也在国内某上市企业担任过二把手，研发能力在国内首屈一指。当时和他一起压马路，路过地铁口，他不自禁的说，国内现在的单抗企业太扎堆了（当时还没有内卷这个词），你看，刚开始有小黄车，马上又有了小橙车，接着小蓝车，小紫车，五彩车，全冒出来了，最后一塌糊涂，现在单抗企业何尝不是如此啊。
 跟他们经常交流的结果，感受就是：PD-1、CD20、VEGF、HER2等这些靶点，技术上没有任何护城河，想做就能做出来，但没有科学家会再去做，因为前面已经有几十家了，这几十家大部分会打水漂，更别提新去做一个了。要做，只能是FAST-FOLLOW，争取在国内第一个上市。
 所以我去看信达生物这些企业时，我的第一印象是：哦，就PD-1、CD20等这些靶点，没啥特别的技术壁垒，只不过是在国内申报的早而已。再一看财务报表，还在亏损，顿时兴趣不大了。
 （2）对研发也更加谨慎
 收购过的其中一家研发企业，不堪回首。每次我接到研究院院长电话，我都感到害怕——因为一定是断粮了，借钱付房租，借钱付工资，借钱付临床费用，借钱付设备钱，等等等。
 花钱可以，你需要做出成果来，这些年国家医药政策、审评政策变更比较大，成果出不来，或者出来了也无法转为后续收入利润，最后让人感觉，这就是个黑洞，会吞噬一切财富。
 研发是把双刃剑，长期处于吃了上顿没下顿的处境，需要持续的投入、而且在很长一个阶段可能没有成果。没有强有力的后备资金（无论是资本市场融来的，还是股东提供的），随时可能OVER。
 （3）单抗药物即易又难
 易在：你要说化药，分子量通常几百道规模，化合物保护的能够相对严密。单抗药物没有靶点保护，专利主要是序列，分子量通常几十K道以上，打转基因小鼠得来的（或者建库），那么大的分子量，大家的序列基本上都不同。说白了，你要整出一个和原研药效基本一致、分子式不同的化药，很难；但到了生物药这里，大家打老鼠，每只产生几千万个抗体，筛选出几个疗效好的，最后大家的序列一模一样，很难。
 难在：需要研发者能力非常强。你怎么保证自己筛选的过程是最优的，你怎么保证自己的验证是过程是科学、完善的，这里面细节非常多。我原来举过的一个例子：当时一个合作方（国内也算知名了）想一起开发个品种，发现其验证过程不充分，于是要求补充几个实验，最后验证下来发现这个药物是完全无效的。ADC这种就更不用说了，动物试验和人体试验千差万别，只有上了人才知道好不好，对开发人员能力、经验要求非常高。

二、对中国单抗药物产业的一些看法
 1、早期的单抗药物企业，大部分成为趟雷者
 单抗类药物是近些年快速发展起来的，尽管占绝对比例不大（生物药占药品消费总额的30%，单抗占生物药的30%，即占总药品市场的10%），但大部分都称为爆品，全球药品销售额榜单前十名有6个是单抗。
 单抗早期在国内是零，研发、资本圈看到了巨大的蛋糕，大家一拥而上，开展了轰轰烈烈的单抗药研发运动。对于这样高大上的空白产业，资本圈，甚至一个老板，听完一节课，看完一个PPT，就萌然心动，在资本的助力下，单抗产业快速发展。初期国内的单抗企业是以仿制、biosimilar为主的，在发展过程中，逐渐向创新药发展，但毕竟单抗只有那么不足百个的靶点，于是每个热门靶点，都有大几十家单抗企业在追逐。
 biosimilar研发成本较高，经常光是买对照药物就要花上几千万、甚至上亿，然而，单抗药物的发展速度实在太快了，而我国早期的审评速度又相对比较慢，你的biosimilar问世时，新一代的产品已经问世了，产品已经没有多大的空间了。
 对于大部分单抗企业而言，一句话形容，出身未捷身先死，即便侥幸活下来，也已经是明日黄花了。举个例子，嘉和生物。

图片：177590.jpg

嘉和生物虽然产品一般，但好歹PD-1、HER2、CD20、CDK4/6等产品距离商业化并不远估值多少呢？27亿港币，大概22亿人民币，投资人全军覆没。
 放在原来，这是可以理解的：除了适应症大小不同外，（1）国内，我是前几家、靠2期临床试验上市的，而你晚、要走3期临床并PK，时间、成本、不确定性都大得多；（2）我能国际化，你晚了。但现在，国际上一盆冷水，国内想要单臂上市难度也大幅增加，大家差异没那么大了。

 2、国内市场可能被高估了
 然而，在发展过程中，中国的单抗企业可能发现，不太对劲。
 全球最大的医药市场为北美和欧洲，对中国的测算通常是全球的额1/6左右。找国际上的大药来仿制，自然是上佳之策。抗TNF-α自然成为首选，修美乐确实厉害200亿美金销售额，全球排名第一，再加上英夫利昔单抗、戈利木单抗、依那西普，全球销售额接近400亿美金，要按照全球1/6计算，应该达到400多亿人民币。
 全国有大几十家企业仿制、创新TNF-α抑制剂，然而，TNF-α抑制剂2014年销售额只有12亿，到了2018年增长至23亿，只有预测值的5%，2019年进了医保，销售数量大幅增长，但由于价格咔嚓，销售金额难如预期。
 问题出在哪呢？大家知道医药消费力和消费品是完全两种概念，中国1%的人口消费可以成为奢侈品消费大国，但医疗考验的是人均收入中位数甚至80%分位数。
 中国医保支出每年2万亿，折合到每个人头上，1428元。医保报销比例通常为60%-80%之间，尚有20%-40%需要居民自费，而居民收入水平远未到可以消费高价药的水平；中国的居民储蓄余额大概是90多万亿，贷款是60多万亿（不含利息），人均只有2万块钱，这还要考虑贫富分化问题；从目前看，除了肿瘤类拿钱换命产品，其他的单抗品种销售通常都不如预期。
 对比一下，美国的医疗卫生支出占GDP比例17.8%，人均1万美金（当然这和中国的医保支出不是一个口径），二者存在天壤之别的。
 总结而言：中国目前的收入水平，是不足以支撑国民像欧美国家那样消费单抗药物的。单抗由于价格、成本问题，中产及以上阶层才有充分的消费能力；欧美才是创新药企业的天堂。

 3、中国和欧美单抗发展的主体
 欧美成长起来的单抗企业并不多，只有安进等寥寥数个，大部分是科学家研发，进展到一定阶段后，医药巨头并购。（咱就不用BigPharma、Biotech、BioPharma来提高B格了）
 中国的单抗企业发展主要有两种，一种是医药企业开展的（例如恒瑞医药、贝达药业、丽珠单抗、嘉和生物等），一种是技术+资本推动的（例如百济神州、信达生物、君实生物），和国外不同的是，两类企业互相看不顺眼。
 我认为这种情况的根本原因是：因为资本效应，技术+资本推动型企业可以源源不断的获得融资，且收获了很高的估值。在这种情况下，医药企业觉得你这东西不值钱、企业却这么贵，自己也能低价做，根本没有并购价值；而且，海外医药巨头账面普遍百亿美金现金储备，中国医药企业账面超过100亿的没几家，不在一个数量级。当然还有一个原因，给自己干和给公司干是两码事，给自己干当然干劲更足，使出了破釜沉舟的勇气，所以，这几年，科技+资本推动型的公司要普遍好于医药企业团队。

但我认为，除了个别头部企业外，技术+资本型企业，路越来越窄，未来也更可能像欧美国家那样，科研人员负责研发，医药企业负责并购。
 （1）单抗药物热度下降。此前资本圈认为是空白市场，走着走着成了仿制药格局，大部分一轮融资跟不上了就挂了，未来即便上市估值也低，没法退出。整体投资热情下降，很多机构从一两年前，即根本不看单抗企业了。
 （2）一旦融资出现困难，立即朝不保夕，且管线中的品种变现价值极低（融资的时候按照收益法计算，可真正变现时，买家只愿意按照成本法估值）。关键是，天使轮、A轮可能都好融，因为需要的资金量比较小；产品越接近商业化，其耗费的资金也会指数级上升，意味着要指数级的融资规模扩张，太难了。
 （3）产品上市了，也没有销售能力，如果再去建设销售团队，实在是成本过高；而要依托别人的销售团队，利润又要分出去一大块。
 （4）研发成本原因，只能一直亏损，一直讲故事，磨平投资人耐心，耗尽所有资金，最终一塌糊涂。
 一旦融资跟不上，就像打仗没有后勤保障，必败。对于研发科技人员而言，最终的结局是换个地方研发，他们的经验会更加丰富，国家单抗事业会更加蓬勃发展，就像仙通公司没了，它的种子飘向了整个硅谷。苦的，是资本。我认为最终，中国的单抗产业会类似于美国，以医药企业自己发展+并购为主体（医药企业自身产品，能够为研发提供充分的后勤保障），科技+资本企业最终造就巨头的机会越来越少。

本文至此完结。

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顺便说一下丽珠单抗的情况。
 丽珠单抗很失败。但我认为，可能正逐步向正确的路上走。
 曾经，丽珠单抗是由傅道田领衔，但他最擅长的是CMC、国内无出其右者，却并不擅长Discovery，手下核心有三名科学家，负责了不同的项目。
 4年前，2018年，丽珠单抗在做什么呢？
 （1）Ⅱ期临床：抗TNF-α，已完成。
 （2）I期临床：CD20、HER2、PD1
 （3）临床批件：RANKL
 （4）申报临床：IL-6R
 （5）临床前：OX40、IL-17A/F、TIM3
 估计和当时的嘉和生物差不多。

随后，傅道田走人，唐总接管，做出了如下变革：

9个品种，终止了6个。其中，临床中/获批临床的5个品种，砍了4个，只保留了PD-1、还委身小适应症胸腺癌。临床前的4个品种，终止2个（OX40是因为原研施贵宝临床失败，TIM3原因未知），保留2个，即IL-6R、IL-17A/F。3年时间，IL-6R从申报临床到申报报产。

壮士断腕，需要的是莫大的勇气，为唐总的决策喝彩。
 为丽珠喝彩，过往的稳健经营、丰厚的财力，足以承受这样的失败，可以依旧幸福生活。这种事情，不会发生在研发+资本企业，投资人估计会冲上主席台，给创始人开瓢了，他们只能撑下去，尽管注定会弹尽粮绝。