[医药] [医药行业] 科伦药业：科伦研究院最新调研会议纪要

作者：道悟思静

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出席人员：研究院部分领导

投资人问题 ：

1、公司A167（PD-L1单抗）已向CDE提交pre-BLA申请（经典霍奇金淋巴瘤），请问公司领导A167预期今年内（2021年）应该会报NDA？再往后其实PD-1/L1赛道看上去相对拥挤，公司A167未来推广策略如何？从Combo用药的角度去思考，公司哪些产品或潜在产品能与A167产生一定的协同效应呢？

答：A167两个适应症的申报，都在按计划推进。  未来推广的话，（单药的话）应该会先（选择相应的适应症）上市，根据现实情况可能会以研究者发起研究，探索在哪些适应症可以做进一步推广。公司当前正在开展临床探索研究，包括跟公司管线的仑伐替尼、白紫等联合用药等。

2、根据去年公司在ASCO会议发表的Abstract，靶向HER2的ADC药物 A166具有较好的治疗效果，不过当治疗剂量达到3.6mg/KG（及更高剂量时），眼毒性发生率相对高一些（80%），想请问公司研发领导，目前A166有没有针对这个小问题进行相应的优化？

答:今年会有更多的数据披露，中国这边的入组比较乐观，入组的研究与预期也是相吻合的，A166目前用于（三线）治疗HER2阳性乳腺癌的，从现有剂量有效性的证据链看，早期临床数据比较乐观，ORR及有效性比较OK。今年的ASCO会披露更多的数据，眼部的不良事件不影响治疗，是可控的。同时，我们也把这方面的治疗数据进行了整理，目前A166的眼部不良反应可控，而且临床研究中没有出现（同靶点其他ADC的）间质性肺炎等副作用，这是A166在安全性方面看到的比较乐观的一点。从某种意义上来讲，A166未来有望改变HER2乳腺癌治疗的格局。

3、想跟公司领导请教一下，公司在设计ADC产品如A166及SKB264的时候，是如何考虑旁观者效应的？因为关于这方面一直有不同的观点，像第一三共的DS8201能够发挥比较好的旁观者杀伤作用，但随之而来的就是可能出现血液毒性，想听听公司研发老总对于这方面的看法？

答：公司除了A166、SKB264外还有11个临床前的 ADC产品。2个产品都是有中美的临床数据，科伦在ADC领域深耕多年了。现在做ADC的公司很多，科伦目前有2套linker和毒素策略，中美临床数据的回馈能不断精进公司对于ADC药物的理解，（仅仅凭借）临床前的理论不足以支撑ADC的开发，公司在A166、SKB264研发过程中也在学习、改善，A166选择高毒素，SKB264的毒素有所调整，linker策略也进行了调整，此外在CMC等方面公司也有所调整。不同类型肿瘤biomarker的表达、免疫学状态、以及是否在正常组织分布等因素都会对ADC，旁观者效应的效果产生影响，这就类似于硬币的两面，不能简单地说旁观者效应好或者不好，对于整个药物的效果，需要综合考量。从这个角度，我们打通了临床前、研发过程与CMC各个环节，努力在提升药效的同时，降低脱靶毒性。

4、公司有没有横向比较过A166、SKB264等产品与同类ADC产品的差异性？优势点具体体现在哪些地方？

答：公司有建模的数据，针对竞品一定会有自己的判断，是me too还是best in class，是一定有相关的数据。A166的学术数据已投稿今年的ASCO会议，若顺利，将在ASCO会上披露。横向比较方面，临床I期数据显示A166在血液毒性和间质性肺炎方面的发生率很低，就是产品差异性优势，SKB264项目在开发过程中，也在不断的与同类ADC进行差异性比较。中国现在如果单纯上一个me too的产品是很难有大发展的。我们通过学习药物的临床前特征，包括药代动力学等，拿到更为详尽的数据去分享给临床PI，这样他们在做临床试验的时候才会更有信心。从专家角度来看，他们对药物的横向比较看的比较多，能更为直观地了解患者的治疗效果。

5、针对诸如ADC、细胞疗法等新兴药物/疗法，他们的CMC其实是成本控制的一个关键点，公司在生产端是如何考量的？公司会自己针对CMC进行优化，还是会选择相应的CDMO企业进行合作？

答：从早期的上游工艺开发，IND阶段，公司其实就会开始考虑成本的控制问题，工艺会从技术的层面去优化，比如细胞培养采用连续流的方式等，（疫情以来）相关耗材的话也比较吃紧，这也是特殊情况下的限制，未来我们也会逐渐地去做国产耗材的替代（进一步降低成本）。此外，我们也有自己的研发团队专门去做细胞培养基的开发，之后我们也会与生产端进行有机衔接，以更好地控制成本。此外，在药物早期结构设计上面，我们也会考虑后续成本的因素，例如减少化合物手性中心，提升生产效率，降低成本。总体而言，我们对于成本的管控是一以贯之的。科伦是具备成本控制基因的，像大输液的包材、原料、生产线等都是在科伦的生产体系里的，成本控制对我们来说不是问题，这已经形成了企业文化。当然，如果未来产品目标就在中国，势必会面临集采的竞争，但是如果是面向国际化，就会不把自己局限在红海市场的竞争中。换句话来讲，成本与疗效的特征也是息息相关的，如果疗效好，未来就有更多的议价空间。

6、我们的ADC可以媲美第一三共？

答：跟他们披露的数据相比，我们产品的ORR是相当乐观的，但是除了ORR还要看PFS的数据，目前这方面的数据还需要一些时间才能呈现出来。

7、项目推进的优先级是如何安排的？IND、临床情况怎样？

答： 从项目数量来看，大分子、小分子项目共计85项，包括11项细胞治疗（主要是比较早期、临床前研究的项目）；大小分子的项目数量也是会动态调整的，例如很多me too的项目也会及时淘汰。现在公司获批中的11项临床（含临床入组项目9项，2项获批临床待启动），2项正进行pre-IND申请（A256, A400）。其中，双抗项目SKB337，以及靶向RET的A400我们也会快速推进。A167两个适应症的申报，都在按计划推进。A140的三期已经入组了；A166正进行关键2期开展前咨询；SKB264正处于I期研究的后半部分阶段；靶向CLDN 18.2的ADC已经向美国FDA提交pre-IND的package。小分子A277 是靶向外周κ阿片受体，当前适应症为术后镇痛，拓展适应症包括肾功能不全的瘙痒（对于此类药物的开发，除了考虑成瘾性之外，还要关注药物体内分布的因素，如何能让药物不进入中枢也是非常重要的）；A277与Jak抑制剂A223，目前我们都在健康受试者身上看到了一些证据，在做临床2期的相关工作。乙肝项目A204的1b期方案已经确定了，现在在做剂型变更的对比的研究；靶向Lag-3的A289 处于临床启动中；2021年以来已经有两项小分子和1项大分子在国内正式申报IND，大分子Cladudin 18.2-ADC已经向FDA提交Pre-IND申请。

8、能介绍一下临床的团队么？

答：临床团队人数目前接近300人，临床科学、临床转化医学、项目管理、临床监察、数据管理统计、写作都有团队，围绕服务于早期临床。在进入晚期确认性研究后，公司就会请外包的CRO公司进行快速的项目推进。A166和SKB264基本都是我们公司内部推进。A166会议开完之后也会进入新的阶段，其他小分子药物都在公司的架构内。整体来看，项目会由project leader（PL）协调，他们对项目的周期、里程碑、资源组织等因素负责，并向管线委员会汇报，PL之下也有相应的管控团队。一般而言，在年初团队就要对年内能拿到的证据链，做清晰的规划。之后需要得到平台的认同，如果有问题，管线委员会去讨论，没问题就会签字确认实施。项目PL都是经过公司多年历练的，在各方面能力突出，能够担任领导者的角色。

9、外包给CRO的项目如何保证能够快速推进？

答：CRO是医药行业的共享单车，昆泰、PPD等最早是从Pharma出来的（从统计业务板块里走出来的），比较成熟的服务有运营，SMO和统计等，CRO和pharma相比，项目的大脑一定是要在Pharma里。CRO在哪个阶段去用这也非常重要。早期临床阶段，临床前的假设验证，进入人体的验证阶段等节点，如果让CRO去做可能就会错过一些时机，因此什么时候用CRO，公司也会有自己的考量。

10、大分子推进比小分子更快？

答：大分子中心是2013年成立的，小分子创新中心是在2014下半年成立的，成立的时间有一定差异。此外，公司前锋线上的大分子项目A140、A167等项目，早期都是通过外部合作的方式快速推进的，小分子早期虽也有合作布局，但是不太LUCKY。前面一两年小分子申报临床的项目数可能少一些，但现在已经赶上来了，目前已经新增申报了2个，今年还会进一步申报。从药物特性上来看，小分子成药性难度相对更大，大分子有效性、免疫原性、工程化验证起来比较快，相应的成功率也会高一些，因此推进会更快。其实公司的A277、A223已经进入疾病人群验证阶段了（正常人体内安全性已经得到验证）。

11、A166 与 SKB264在与海外的企业在接洽么？

答：这个也是在做的，中国进入海外ICH的市场还有很长的距离。海外注册产品的上市、推广，其实中国的企业还有比较长的路要走。其实做license 是一个比较长的过程，尤其是ADC这类复杂的药物在跟海外MNC在做交流的时候；我们比较有特色的项目会在全球寻找授权。

12、博泰为什么这个时间点等股权融资？

答：公司获批中的11个临床项目，临床试验都是非常烧钱的，因此项目研发推进到这个状态，这个时候融资也是整个集团当下的一个策略。很多顶级的机构都投了我们，也表明了对我们产品和研发的信心。

13、公司存量业务目前状况如何？

答：大输液受疫情影响，去年表现非常明显，今年相对可控。2020年，全年销售37多亿瓶（未经审计数据），与预期的35亿瓶有所增长。今年这块业务还是有疫情压力，计划完成40-43亿瓶。一季度相对还好，但是也不是很乐观（1季度相对去年同期有明显增长）。川宁抗生素产品贡献营收33亿元（未经审计数据），贡献净利润2.3亿元左右，抗生素板块的净利润承受一定压力，同比基本持平。研发费用跟去年同期基本持平，对于净利润影响可控，今年预期超过10个亿，保持稳定增长。今年新获批的仿制药带来净利润增长1亿元左右是可以期待的。考虑了帕瑞昔布钠的影响后，该板块计划实现销售收入增长30%；三腔袋肠外营养，20年去年同比增速108%，整个行业增速仅28%，从市占率来看，科伦的三腔袋市场份额是第二位的，今年可能会实现销售超过600万袋，超过原研；公司中枢神经线的增幅会在11%左右，产品通过几轮招标实现相对稳定的增长，净利润贡献也比较稳定；唑来膦酸增长也比较快，实现销售8.6万支，今年计划是16万支（double增长），公司的市场份额也不错，诺华销量7.3万支（原研），天晴11万支，科伦会持续拓展，进一步扩大市场份额。白紫（40-60w的产量水平），以上是是目前仿制药里面销售占比大的。盐酸达泊西汀，完成率117%，今年可能会制定更多目标（1000万片）；整体而言，1季度的完成情况良好，增速也不错（今年1季度全年完成率20%，往年该比例15%左右）。

14、川宁现在抗生素价格高企的情况下，为什么利润不高？

答：所有的原料、能耗都在涨价，玉米成本涨价对于利润的影响有1.5亿左右。在具体产品上，7-ACA、青霉素可能受疫情影响大一点（终端疲软），7-ACA产能可能会做一些调整；硫红相对好一点，今年硫红可能是重点盈利品种，总之，川宁会努力平衡成本的影响，保持利润所有增长。

15、大输液中基础性输液占比情况？治疗、营养性输液情况如何？

答：60%左右是基础性输液，虽然它的增长空间不像创新药那么大，但是能提供稳定的现金流；大输液布局有50多个品种，其中20多个肠外营养的，品种规格越全，在医院也越受欢迎，未来增量的释放是在治疗性输液、营养性输液这一块。

16、川宁的分拆有时间上的预期么？

答：公司想以1231的数据去报（但目前有时间上的压力，可能会用一季报的数据，或者半年度），目前在全力推进。剥离上市有利于川宁自己在资本市场有独立的融资能力，有直接与资本市场的对接渠道，能起到更强的激励作用。